与此同时，软弱的南明政府在清廷清剿下节节败退，丢失两广、两湖等大片区域，向西逃窜投靠大西势力，孙可望勒令永历帝朱由榔封自己为秦王，并诛杀了南明朝廷反大西势力，成为南明事实上的最高统治者。但大西在云南执政期间，一改献忠时期残暴，云南治理有效，颇获丰收。甚至部署李定国反攻湖南、广西，击毙清定南王孔有德和亲王尼堪。

但南明和孙之间的矛盾重重，内斗不断，使清庭得以利用。1658年，因内斗导致孙可望和李定国分裂，孙战败投降了清朝，清顺势大举击溃西南南明势力，最终统一了全国。